Historie
Vortioxetin je nový a drahý lék. Objevili ho vědci z Lundbecku, kteří v roce 2011 uvedli zdůvodnění a syntézu tohoto léku (tehdy nazývaného Lu AA21004).
V roce 2007 byla sloučenina ve fázi II klinických testů a firmy Lundbeck a Takeda uzavřely partnerství, ve kterém Takeda zaplatila Lundbecku 40 milionů $ předem, s příslibem dalších až 345 milionů $. Takeda souhlasila, že zaplatí většinu zbývajících nákladů na vývoj léku. Společnosti souhlasily se společnou propagací léku v USA a Japonsku a že Lundbeck obdrží licenční poplatky za všechny takové prodeje.
Vortioxetin byl nejdříve schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu velké depresivní poruchy (MDD) u dospělých v září 2013 a později téhož roku byl schválen v Evropě.
Vortioxetin byl zkoumán pro léčbu generalizované úzkostné poruchy a poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), ale vývoj pro tyto indikace byl přerušen z důvodu neúčinnosti. Od srpna 2021 zůstává vortioxetin ve výzkumu pro léčbu úzkostných poruch, záchvatovitého přejídání a bipolární poruchy. Pro tyto indikace je ve fázi II klinických studií. Existuje také zájem o vortioxetin pro potenciální léčbu sociální fobie, neuropatické bolesti a pro zlepšení kognitivních funkcí u velké deprese.
Zkušenosti
Brintelixx je přípravek s účinnou látkou vortioxetin, se používá k léčbě velké depresivní poruchy. Jde o nový lék, který se začal používat teprve v roce 2013. Zdá se, že jeho účinnost je podobná jako u jiných antidepresiv a pokud jde o sílu účinku, byla popsána jako mírná [1]. Vortioxetin lze použít tam, kde jiná léčba selhala. Cochranův přehled o vortioxetinu z roku 2017 zjistil, že jeho místo v léčbě těžké deprese je nejasné kvůli důkazům nízké kvality a že je zapotřebí další studie porovnávající vortioxetin se selektivním zpětným vychytáváním serotoninu inhibitory(SSRI), což jsou typické léčby první linie [2].
Vortioxetin se také používá k léčbě úzkosti [3]. Přehled z roku 2016 zjistil, že není užitečný u generalizované úzkostné poruchy v dávkách 2,5, 5 a 10 mg (dávky 15 a 20 mg nebyly testovány) [4]. Metaanalýza z roku 2019 zjistila, že vortioxetin nepřinesl oproti placebu statisticky významné výsledky v symptomech, kvalitě života a míře remise generalizované úzkostné poruchy, ale byl dobře tolerován. Metaanalýza z roku 2018 však podpořila použití a účinnost vortioxetinu u generalizované úzkostné poruchy, i když uvedla, že k posílení důkazů je nutný další výzkum [5]. Systematický přehled z roku 2021 a metaanalýza dospěla k závěru, že existuje nejistota ohledně účinnosti vortioxetinu na úzkost kvůli existujícím důkazům o velmi nízké kvalitě [6]. V síťové metaanalýze randomizovaných kontrolovaných studií z roku 2020 byl vortioxetin spojen s nejnižší mírou remise u generalizované úzkostné poruchy ze zahrnutých léků (poměr šancí = 1,30 pro vortioxetin, rozsah poměrů šancí pro ostatní látky = 1,13– 2,70) [7].
Nástup účinku
Vortioxetin se při perorálním podání dobře vstřebává a má perorální biologickou dostupnost 75 %. Je systémově zjistitelný po jednorázové perorální dávce za 47 minut. Vrcholových hladin vortioxetinu je dosaženo během 7 až 11 hodin po podání jedné nebo více dávek. Ustálených hladin vortioxetinu je obecně dosaženo během 2 týdnů po prvním podání, přičemž 90% jedinců dosáhne 90% ustáleného stavu po 12 dnech podávání. Bylo zjištěno, že nasycovací dávka podaná intravenózně rychleji dosáhne ustálených hladin při perorální léčbě vortioxetinem. Je známo, že farmakokinetika vortioxetinu je lineární a úměrná dávce v rozmezí 2,5 až 75 mg pro jednotlivé dávky a 2,5 až 60 mg pro opakované dávky. Jídlo nemá žádný vliv na farmakokinetiku vortioxetinu.
Metabolizmus
Vortioxetin je rozsáhle metabolizován oxidací prostřednictvím enzymů cytochromu P450 a následnou glukuronidací prostřednictvím UDP-glukuronosyltransferázy. CYP2D6 je primárním enzymem zapojeným do metabolismu vortioxetinu, ale podílejí se i další, včetně CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 / 5. Je také metabolizován alkoholdehydrogenázou, aldehyddehydrogenázou a aldehydoxidázou. Bylo identifikováno šest metabolitů vortioxetinu. Hlavní metabolit vortioxetinu (Lu AA34443) je neaktivní a jeho vedlejší aktivní metabolit (Lu AA39835) pravděpodobně neprochází hematoencefalickou bariérou. Zbývající metabolity jsou glukuronidové konjugáty. Předpokládá se tedy, že za jeho farmakologickou aktivitu je primárně odpovědný vortioxetin samotný.
Odhadovaná celková clearance vortioxetinu se pohybuje od 30 do 41 l/h. Eliminační poločas vortioxetinu je 66 hodin, s rozmezím 59 až 69 hodin po jedné nebo více dávkách. Eliminace vortioxetinu probíhá téměř výhradně játry (99 %), ledvinami se vyloučí pouze méně než <1 %. Přibližně 85 % vortioxetinu bylo nalezeno ve studii vylučování jedné dávky po 15 dnech.
Dávkování
Při přechodu na jinou léčbu je třeba mezi vysazením inhibitoru MAO určeného k léčbě psychiatrických poruch a zahájením léčby vortioxetinem nechat uplynout alespoň 2 týdny a mezi vysazením vortioxetinu a zahájením léčby inhibitory MAO určené k léčbě psychiatrických poruch nechat uplynout alespoň 3 týdny.
Je nutné hlídat možné zhoršení deprese, sebevražedné sklony nebo neobvyklé změny v chování, zejména na začátku léčby nebo během období úpravy dávkování.
Přestože vortioxetin může být náhle vysazen, přechodné nežádoucí reakce (včetně bolesti hlavy, svalového napětí, změny nálad, náhlé výbuchy vzteku, závratě, rýma) byly hlášeny v prvním týdnu po náhlém vysazení dávek 15 nebo 20 mg denně. Výrobce doporučuje snížit dávku na 10 mg denně po dobu jednoho týdne před úplným vysazením u pacientů užívajících 15 nebo 20 mg léku denně, pokud je to možné.
Lék se užívá perorálně jednou denně, bez ohledu na jídlo, každý den přibližně ve stejnou dobu.
Velká depresivní porucha
Podání ústní.
Zpočátku 10 mg jednou denně. Pak se dávka zvyšuje na 20 mg denně, jak je tolerováno, protože vyšší dávky prokázaly lepší účinnost v klinických studiích v USA. V hlavních klinických studiích byla dávka zvýšena po prvním týdnu léčby. Účinnost a bezpečnost dávek vyšších než 20 mg denně nebyla hodnocena v kontrolovaných studiích. U pacientů, kteří netolerují vyšší dávky je možné snížení dávky na 5 mg jednou denně.
Při současné léčbě s jinými léky
U pomalých metabolizátorů CYP2D6 je maximální doporučená dávka 10 mg jednou denně.
Při použití se silným inhibitorem CYP2D6 je nutné 50% snížení dávky vortioxetinu. Pokud se užívá se silným induktorem CYP po dobu více něž 14 dnů, zváží se zvýšení dávky vortioxetinu.
Optimální doba trvání léčby nebyla stanovena; může vyžadovat několik měsíců nebo i déle trvající antidepresivní léčbu.
Varování
Serotoninový syndrom
Potenciálně život ohrožující serotoninový syndrom hlášený u serotonergních antidepresiv, včetně vortioxetinu, když se užívala samostatně, ale zejména při současné léčbě jinými serotonergními léky (např. agonisté 5-HT 1 receptoru [triptany], TCA, buspiron, fentanyl, lithium, tramadol, tryptofan, třezalka tečkovaná) a s léky, které zhoršují metabolismus serotoninu (zejména inhibitory MAO, jak ty, které se používají k léčbě psychiatrických poruch, tak další, jako je linezolid a methylenová modř.
Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, delirium, kóma), autonomní nestabilitu (např. tachykardie, labilní krevní tlak, závratě, pocení, zrudnutí, hypertermie), neuromuskulární příznaky (např. třes, rigidita, myoklonus hyperreflexie, nekoordinovanost), záchvaty a/nebo zažívací obtíže (např. nauzea, zvracení, průjem).
Současná nebo nedávná (tj. do 2 týdnů) léčba inhibitory MAO určenými k léčbě psychiatrických poruch je kontraindikována. Použití inhibitoru MAO určeného k léčbě psychiatrických poruch během 3 týdnů po vysazení vortioxetinu je také kontraindikováno. Nedoporučuje se zahajovat léčbu vortioxetinem u pacientů léčených jinými inhibitory MAO, jako je linezolid nebo IV methylenová modř.
Pokud je klinicky opodstatněná současná léčba jinými serotonergními léky, je třeba pacienta upozornit na potenciálně zvýšené riziko serotoninového syndromu, zejména na začátku léčby a při zvyšování dávky.
Pacienty užívající vortioxetin je třeba monitorovat z hlediska rozvoje serotoninového syndromu. Pokud se projevy objeví, je třeba okamžitě vysadit vortioxetin a jakékoli souběžně podávané serotonergní látky a zahájit podpůrnou a symptomatickou léčbu.
Abnormální krvácení
Možné zvýšené riziko krvácení u serotonergních antidepresiv, včetně vortioxetinu; příhody se pohybovaly od ekchymóz, hematomů, epistaxe a petechií až po život ohrožující krvácení. Současné užívání Aspirinu, NSAIA, Warfarinu nebo jiných antikoagulancií může zvýšit riziko krvácení.
Aktivace mánie/hypománie
Možná aktivace mánie a hypománie; u pacientů s osobní nebo rodinnou anamnézou bipolární poruchy, mánie nebo hypománie, je třeba tento lék používat opatrně.
Glaukom s uzavřeným úhlem
Dilatace zornic (mydriáza) se vyskytuje u mnoha antidepresiv, včetně vortioxetinu, a může vyvolat akutní ataku glaukomu s uzavřeným úhlem (glaukom s úzkým úhlem) u pacientů s anatomicky úzkými úhly, kteří nemají patentovanou iridektomii.
Hyponatrémie/SIADH
Léčba serotonergními léky, včetně vortioxetinu, může vést k hyponatrémii; v mnoha případech je zjevnou příčinou SIADH. Zvýšené riziko u pacientů s deplecí objemu, starších pacientů nebo pacientů užívajících diuretika.
Použití u dětí
Bezpečnost a účinnost léku vortioxetin nebyla stanovena u dětských pacientů; nebyly u takových pacientů studovány účinky.
FDA varuje, že u dětí a dospívajících s velkou depresivní poruchou, obsedantně-kompulzivní poruchou (OCD) nebo jinými psychiatrickými poruchami na základě kombinovaného analýzy 24 krátkodobých, placebem kontrolovaných studií 9 antidepresiv (SSRI a další antidepresiva). Pozdější metaanalýza 27 placebem kontrolovaných studií s 9 antidepresivy (SSRI a další) u pacientů mladších 19 let s velkou depresivní poruchou, OCD nebo úzkostnými poruchami bez OCD však naznačuje, že přínosy antidepresivní léčby při léčbě tyto stavy mohou převážit nad riziky sebevražedného chování nebo sebevražedných myšlenek. V těchto pediatrických studiích nedošlo k žádné sebevraždě.
Nežádoucí účinky
Mezi časté nežádoucí účinky vortioxetinu patří nevolnost, zácpa, zvracení. Nevolnost je nejčastějším nežádoucím účinkem a vyskytuje se nejčastěji během prvního týdne léčby; výskyt závisí na dávce a je vyšší u žen než u mužů.
Interakce s jinými léky
Vortioxetin je metabolizován hlavně enzymem CYP2D6 s menším přispěním izoenzymů CYP 3A4/5, 2C19, 2C9, 2A6, 2C8 a 2B6. Je nepravděpodobné, že by inhiboval izoenzymy CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo CYP3A4/5.
Léky ovlivňující jaterní mikrozomální enzymy
Silné inhibitory CYP2D6: Při současném užívání snižte dávku vortioxetinu o 50 %. Po vysazení inhibitoru CYP2D6 zvyšte dávku vortioxetinu zpět na původní dávku.
Silné induktory CYP: Pokud je vortioxetin podáván se silným induktorem CYP po dobu >14 dnů, zvažte zvýšení dávky vortioxetinu; maximální dávka vortioxetinu by neměla překročit trojnásobek původní dávky. Obnovte původní dávkování vortioxetinu do 14 dnů po vysazení silného induktoru CYP.
Léky metabolizované jaterními mikrozomálními enzymy
Substráty CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 nebo 3A4/5: Klinicky důležitá farmakokinetická interakce nepravděpodobná; úprava dávkování současně podávaného léku není nutná.
Substráty CYP2E1: Klinicky významná farmakokinetická interakce nepravděpodobná.
Léky ovlivňující nebo ovlivněné transportem P-glykoproteinu
Vortioxetin je špatný inhibitor P-glykoproteinu (P-gp). Úprava dávkování proto není nutná, pokud je současně podáván substrát P-gp.
Léky vysoce vázané na plazmatické bílkoviny
Potenciální farmakokinetická interakce (možné zvýšené volné koncentrace jiných léků s vysokou vazbou na proteiny, pokud jsou užívány současně s vortioxetinem).
Léky spojené se serotoninovým syndromem
Potenciálně závažný, někdy fatální serotoninový syndrom s jinými serotonergními léky. Pokud je současné užívání jiných serotonergních léků s vortioxetinem klinicky oprávněné, je třeba pacienty upozornit na zvýšené riziko serotoninového syndromu, zejména při zahájení léčby a při zvyšování dávky.
Pokud se objeví serotoninový syndrom, okamžitě vysaďte vortioxetin a jakékoli souběžně podávané serotonergní látky.
Léky ovlivňující hemostázu
Potenciální zvýšené riziko krvácení při současném užívání s léky ovlivňujícími koagulaci nebo krvácení; používat opatrně.
Alkohol
Vortioxetin a jednorázová dávka 20 nebo 40 mg alkoholu nezvýšila poškození mentálních a motorických dovedností způsobené alkoholem. Obsah alkoholu v jednom drinku je 40 gramů, a to je velké množství, které nebylo zkoumáno. Proto je třeba během léčby vortioxetinem vyvarovat se pití alkoholu.
SPC a příbalový leták
Zde je k dispozici SPC k léku vortioxetin: Brintellix SPC.
Zde je k dispozici příbalová informace k léku vortioxetin: Brintellix příbalový leták.
Cena Brintellixu
Brintellix je k dostání pouze na lékařský předpis a při splnění určitých podmínek je vydáván zdarma, pacient za jeho výdej nic neplatí.
S nulovým doplatkem jsou k dispozici tyto varianty:
- Brintellix 10 mg 56 tablet;
- Brintellix 15 mg 56 tablet;
- Brintellix 20 mg 56 tablet.
Náklady zdravotní pojišťovny:
- Brintellix 10 mg: 39 Kč za tabletu, 2 184 Kč za jedno balení 56 tablet;
- Brintellix 15 mg: 59 Kč za tabletu, 3 277 Kč za jedno balení 56 tablet;
- Brintellix 20 mg: 78 Kč za tabletu, 4 370 Kč za jedno balení 56 tablet.
Podmínky pro nulový doplatek
Vortioxetin je plně hrazen z veřejného zdravotního pojištění při léčbě pacientů trpících depresivní poruchou bez dostatečné léčebné odpovědi na optimalizované dávky antidepresiv (při celkovém trvání léčby minimálně 6-8 týdnů) a/nebo při výskytu takových nežádoucích účinků, které vedou k nutnosti přerušení léčby předchozím antidepresivem.
Léčba vortioxetinem není dále hrazena pacientům, u nichž po 2 měsících od zahájení léčby, nedojde k objektivně prokazatelnému terapeutickému účinku.
Specializace předepisujícího lékaře:
- sexuologie,
- psychiatrie, dětská a dorostová psychiatrie, gerontopsychiatrie,
- neurologie, dětská neurologie.